EFFETTI DELLA FOTOESPOSIZIONE ACUTA E CRONICA E TUMORI DELLA PELLE NON MELANOMA
Photoexposition discriminates Notch 1 expression in human cutaneous squamous cell carcinoma.
Panelos J, Tarantini F, Paglierani M, Di Serio C, Maio V, Pellerito S, Pimpinelli N, Santucci M, Massi D.
Abstract.
The Notch signaling pathway may play opposing roles in cancer. It can be oncosuppressive or protumoral, depending on the cellular and tissue context. In skin cancer, Notch 1 expression is downregulated, thus supporting the hypothesis of an oncosuppressive role in cutaneous carcinomas. However, as members of the Notch family undergo downregulation upon exposure to UV irradiation, we wondered whether Notch 1 expression in skin carcinomas may be governed by additional factors, including UV exposure. We investigated the expression of Notch 1 and its ligands, Jagged 1, Jagged 2 and Delta-like 1, by immunohistochemistry in a series of premalignant and invasive cutaneous carcinomas, including 4 solar keratoses, 5 Bowen's disease, 5 squamous cell carcinomas on sun-exposed skin, 6 squamous cell carcinomas on sun-protected genital skin and 14 basal cell carcinomas of different histotypes (nodular, superficial type, sclerodermiform/infiltrating and baso-squamous). Expression of Notch 1 was decreased in solar keratoses and invasive squamous cell carcinomas localized on sun-exposed skin. In contrast, marked Notch 1 staining was observed in extragenital Bowen's disease as well as in genital (penile) human papilloma virus-related in situ and invasive squamous cell carcinomas. A diffuse Notch 1 staining was detected in nodular and superficial basal cell carcinomas while sclerodermiform/infiltrating and baso-squamous basal cell carcinomas showed a low to absent Notch 1 expression. Jagged 1, Jagged 2 and Delta-like 1 proteins were expressed in all tissues examined. Present findings show divergent expression of Notch 1 in skin cancer, depending on anatomical site and tumor histotype. Thus, whereas in UV-related squamous cell photocarcinogenesis Notch 1 downregulation could mirror a tumor suppressor function of the receptor, in sun-protected squamous cell carcinomas Notch 1 was upregulated. Furthermore, Notch 1 expression was minimal in basal cell carcinoma subtypes correlated with risk of recurrence (sclerodermiform/infiltrating and baso-squamous) in comparison with nodular and superficial types.
Traduzione
La molecola di segnale Notch potrebbe avere ruoli opposti nel processo carcinogenesi. Esso può essere ritenuto un oncosoppressore o pro-tumorale a seconda del contesto cellulare e tessutale. Nel tumore cutaneo l'espressione di Notch 1 è down regolata; questo supporta l'ipotesi di un ruolo oncosoppressore nei carcinomi cutanei. I membri della famiglia del gene Notch vanno incontro a downregolation in seguito ad esposizione UV e la ricerca è indirizzata a scoprire se l'espressione di Notch 1 nei carcinomi cutanei possa essere regolata da ulteriori fattori tra cui l'esposizione UV. In questo articolo è stata indagata l'espressione di Notch 1 e il suo ligando Jagged 1, Jagged 2 e Delta-like 1, attraverso studi di immunoistochimica in lesioni premaligne e carcinomi cutanei invasivi comprendenti 4 cheratosi solari,5 malattie di Bowen, 5 carcinomi spinocellulari sulla cute fotoesposta , 6 carcinomi spinocellulari su cute genitale non fotoesposta e 14 carcinomi basocellulari di differenti istotipi (nodulare, superficiale, sclerodermiforme/infiltrante). L'espressione di Notch 1 è diminuita nelle cheratosi solari e nei carcinomi spinocellulari localizzati in cute fotoesposta. Al contrario, una marcata espressione di Notch 1 è stata osservata nel morbo di Bowen in aree extragenitali come nei carcinomi spino cellulari in situ e invasivi localizzati in aree genitali e connessi ad HPV. Una diffusa espressione di Notch 1 è stata rilevata nel carcinoma basocellulare nodulare e superficiale mentre lo sclerodermiforme/infiltrante mostra da una bassa ad assenza dell'espressione di Notch 1. Jagged 1, Jagged 2, e la proteina Delta-like 1 sono espresse in tutti i tessuti esaminati. Le presenti osservazioni mostrano una diversa espressione di Notch 1 nei tumori cutanei che dipendono dal sito anatomico e dall'istotipo tumorale. Così, mentre nella fotocarcinogenesi UV mediata del carcinoma spinocellulare la down regolation di Notch 1 può rispecchiare la funzione di soppressore tumorale del recettore, nei carcinomi spinocellulari sviluppatisi in aree non fotoesposte il Notch è diffusamente espresso. Infine l'espressione di Notch 1 è bassa nei tipi di carcinomi basocellulari correlati con il rischio di recidiva (sclerodermiforme/infiltrante e con aspetti squamosi) in paragone con i tipi nodulare e superficiale.
In questo articolo è stato analizzato un meccanismo attraverso cui l'esposizione solare può determinare il processo di carcinogenesi. Sempre più studi vengono effettuati nella comprensione dei danni e del ruolo degli UV nella patogenesi dei tumori cutanei. Emerge un ruolo sempre più importante degli UV nell'eziopatogenesi di tali patologie.
I geni della famiglia di Notch sono coinvolti nelle regolazioni cellulari, compresi il rinnovo cellulare di cellule staminali e la differenziazione di precursori cellulari.
Il segnale Notch può avere vari ruoli sia come promotore che come soppressore: molto dipende dal tipo cellulare e dal contesto tissutale.
Il ruolo di Notch nei tumori cutanei non melanoma non è ben chiaro ; studi hanno visto che la delezione genetica di tale segnale nei cheratinociti umani è sufficiente con l'attivazione del ras alla formazione di carcinoma spinocellulare.
Questo studio ha cercato di vedere i fattori che erano coinvolti nella regolazione di Notch 1 in particolare la radiazione solare.
È stato quindi analizzata l'espressione di Notch 1 in vari tumori cutanei non melanoma: 4 cheratosi attiniche, 5 malattie di Bowen , 5 carcinomi spinocellulari in aree fotoesposte e 6 in aree fotoprotette,14 carcinomi basocellulari. È stato visto che il Notch 1 è down regolato nelle cheratosi solari, nel carcinoma spinocellulare localizzato in aree fotoesposte, mentre è diffusamente espresso nel carcinoma spinocellulare nelle aree non fotoesposte. È espresso diffusamente nel carcinoma basocellulare nodulare e superficiale, mentre è poco espresso negli istotipi di basocellulari connessi con un maggior rischio di recidive e metastasi.
Infine è stato rilevata un aumento dell'espressione del p53 da aree non fotoesposte a aree fotoesposte, cheratosi solare fino al carcinoma spinocellulare nelle aree fotoesposte.
Sono necessarie ulteriori indagini ma già questi dati suggeriscono che i raggi UV possono giocare un ruolo importante nella regolazione della funzione oncosoppressore di Notch 1.
I carcinomi spinocellulari nelle aree fotoesposte presentano a una downregolation di Notch 1 forse per una mutazione di p53 indotta dalle radiazioni UV.
L'interazione tra le radiazioni UV e la modulazione di Notch1 risultano passaggi molto importanti nello sviluppo di carcinomi spinocellulari UV, apportano nuove notizie e stimolano nuovi approfondimenti di studio nella chiarificazione della carcinogenesi e nel ruolo dei raggi UV.
The role of UV radiation in the development of basal cell carcinoma.
Situm M, Buljan M, Bulat V, Lugović Mihić L, Bolanca Z, Simić D.
Abstract.
Basal cell carcinoma (basalioma, BCC) is undoubtedly the most common malignant skin cancer and the most common human malignancy in general, with the continuous increase in its incidence. BCC is generally a disorder of white individuals, especially those with fair skin. UV radiation is the most important risk factor in the development of BCC. Short-wavelength UVB radiation (290-320 nm, sunburn rays) is believed to play a greater role in BCC formation than long-wavelength UVA radiation (320-400 nm, tanning rays). A latency period of 20-50 years is typical between the time of UV damage and the clinical onset of BCC. Therefore, in most cases BCC develops on chronically sun-exposed skin in elderly people, most commonly in the area of head and neck. UVB radiation damages DNA and its repair system and alters the immune system resulting in a progressive genetic alterations and formation of neoplasm. UV-induced mutations in the TP53 tumor-suppressor gene have been found in about 50% of BCC cases. The mutations that activate the Hedgehog intercellular signaling pathway genes, including PTCH, Sonic hedgehog (Shh) and Smoothened (Smo) play a significant role in cutaneous carcinogenesis. Epidemiologic studies demonstrate the higher incidence of the BCC in more equatorial latitudes than in polar latitudes. Other risk factors for the development of BCC include sun bed use, family history of skin cancers, skin type 1 and 2, immunosuppression, previous radiotherapy, and chronic exposure to toxic substances such as inorganic arsenic. Although rarely metastatic, its malignant nature is sometimes emphasized by the local tissue destruction, disfigurement, and even death if left untreated. Due to extremely high incidence of BCC medical professionals should be aware of the importance of the public education on the etiology of this tumor and the importance of the UV protection.
Traduzione
Il carcinoma basocellulare è senza dubbio quello più comune e più frequente nell'uomo tra tutti i tumori con un continuo aumento della sua incidenza ed interessa principalmente la razza bianca specialmente gli individui con pelle chiara. La radiazione UV è il più importante fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma basocellulare. La radiazione UVB a corta lunghezza d'onda (compresa tra 290 e 320 nm-raggi che determinano bruciature solari) è considerata avere un ruolo più importante nello sviluppo di tale patologia rispetto alla radiazione UVA a lunga lunghezza d'onda(320-400 nm- raggi abbronzanti). Un periodo di latenza di 20-50 anni costituisce il periodo medio che intercorre tra il momento del danno UV e lo sviluppo di un carcinoma basocellulare. Inoltre molti casi di carcinomi basocellulari si sviluppano su cute cronicamente esposta al sole in persone anziane, più comunemente nelle aree della testa e del collo. La radiazione UVB danneggia il DNA e i sistemi di riparazione e altera il sistema immunitario portando a progressive alterazioni genetiche e formazione di neoplasia. Le mutazioni UV indotte interessano per il 50 % circa dei casi di carcinomi basocellulari il gene oncosoppressore p53. Le mutazioni che attivano i geni di trasmissione intracellulari del segnale Hedgehog ,inclusi PTCH, Sonic hedgehog(Shh) e Smoothened (Smo) giocano un ruolo importante nella carcinogenesi. Studi epidemiologici hanno dimostrato maggiore incidenza di carcinomi basocellulari a latitudini equatoriali rispetto a latitudini polari. Un altro fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma basocellulare include l'uso di lettini solari, storia familiare di tumori cutanei, fenotipo 1 e 2 , stato di immunosoppressione, precedenti trattamenti di radioterapia ed esposizione cronica a sostanze tossiche quale ad esempio l'arsenico. Sebbene raramente metastatico la sua natura maligna è enfatizzata dalla distruzione locale del tessuto, disfigurazione e anche morte se non trattato. Data l'altissima incidenza del carcinoma basocellulare i medici dovrebbero essere consci dell'importanza nell'educazione pubblica della conoscenza di questo tumore e quindi dell'importanza della protezione solare.
L'articolo è un panorama sulle principali azioni ,finora conosciute, dell'azione dei raggi UV sulle cellule e il loro coinvolgimento nella patogenesi del carcinoma basocellulare.
Il carcinoma basocellulare è il tumore cutaneo più frequente e nel mondo presenta un aumento di incidenza di circa il 3-10% per anno.
Tra i principali fattori di rischio vi sono,senza dubbio, i raggi UV. Cambiamenti di vita quali ad esempio il modo di vestirsi, le attività lavorative e l'aumento della longevità determinano un aumento dell'esposizione solare e rappresentano fattori di rischio per tale tumore.
Il ruolo della luce solare nella patogenesi dei carcinomi cutanei è molto studiata.
È stato visto che esiste un'associazione diretta tra il tipo di lavoro(ad esempio pescatori ed agricoltori),attività ricreative e luoghi di residenza con l'incidenza di tumori cutanei, in primis con il carcinoma spinocellulare, quindi con il basocellulare. Inoltre anche l'aumento dei trattamenti abbronzanti con l'utilizzo di fonti di luce artificiali (lettini solari) e l'utilizzo di terapie quali la PUVA terapia rappresentano fattori di rischio per i processi di carcinogenesi cutanea.
Il danno dei raggi UV si esplica sul DNA e sui suoi sistemi di riparazione e altera il sistema immunitario determinando così una serie di alterazioni che talora possono portare allo sviluppo di una neoplasia. Nei processi di carcinogenesi sono inclusi numerosissimi eventi e alterazioni nel ciclo cellulare.
A livello genetico diversi studi hanno visto che la radiazione UV, in particolar modo UVB, è assorbita dal DNA nucleare con formazione di dimeri di pirimidine e successive mutazioni nei geni oncosoppressori coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare quali p53 e Patched-1. Alterazioni del gene p53 sono state individuate in circa il 50 % di carcinomi basocellulari e determinano una progressione incontrollata del ciclo cellulare, resistenza all'apoptosi e proliferazione di DNA danneggiato.
Inoltre possono essere interessati da danni da radiazioni geni coinvolti nella trasduzione del segnale appartenenti alla famiglia Hedgehog: si tratta di una famiglia di proteine che hanno un ruolo molto importante nella trasduzione del segnale e che sono ritenute essere coinvolte nella patogenesi del carcinoma basocellulare.
Inoltre le radiazioni UV inducono il rilascio di prostaglandine e citochine dai cheratinociti con attività immunosoppressive e alterano alcune funzioni delle cellule di Langherhans.
Infine una sempre maggiore quantità di dati evidenzia effetti delle radiazioni UV al di fuori delle strutture nucleari: strutture citoplasmatiche, membranali,recettori e fattori di trascrizione.
Il carcinoma basocellulare è frequentissimo e si osserva già in età giovanile adulta a differenza di alcuni anni fa in cui era presente solo in soggetti anziani.
Circa il 40% dei soggetti che hanno avuto un carcinoma basocellulare presentano nel corso degli anni ulteriori e analoghe lesioni.
Nonostante la sua natura clinica non sia particolarmente maligna è importantissimo una sensibilizzazione della popolazione nei confronti di tale patologia, evitare eccessive esposizioni solari specie nelle ore più calde della giornata ed utilizzare idonee creme protettive.
Ultraviolet A within sunlight induces mutations in the epidermal basal layer of engineered human skin.
Huang XX, Bernerd F, Halliday GM.
Abstract.
The ultraviolet B (UVB) waveband within sunlight is an important carcinogen; however, UVA is also likely to be involved. By ascribing mutations to being either UVB or UVA induced, we have previously shown that human skin cancers contain similar numbers of UVB- and UVA-induced mutations, and, importantly, the UVA mutations were at the base of the epidermis of the tumors. To determine whether these mutations occurred in response to UV, we exposed engineered human skin (EHS) to UVA, UVB, or a mixture that resembled sunlight, and then detected mutations by both denaturing high-performance liquid chromatography and DNA sequencing. EHS resembles human skin, modeling differential waveband penetration to the basal, dividing keratinocytes. We administered only four low doses of UV exposure. Both UVA and UVB induced p53 mutations in irradiated EHS, suggesting that sunlight doses that are achievable during normal daily activities are mutagenic. UVA- but not UVB-induced mutations predominated in the basal epidermis that contains dividing keratinocytes and are thought to give rise to skin tumors. These studies indicate that both UVA and UVB at physiological doses are mutagenic to keratinocytes in EHS.
Traduzione
La gamma di frequenze di luce ultravioletta B all'interno della luce solare è un'importante elemento carcinogenico. Comunque anche i raggi UVA sono probabilmente coinvolti. Attraverso mutazioni imputate di essere indotte da UVA o UVB noi abbiamo precedentemente mostrato che i tumori cutanei umani contengono un numero simile di mutazioni indotte dagli UVA o UVB e, significantemente, le mutazioni indotte da UVA sono a livello dello strato basale della cute del tumore. Al fine di determinare se queste mutazioni occorse in risposta ai raggi UV , gli autori esposero pelle umana ottenuta con ingegneria biomedica (EHS) agli UVA ,UVB o a raggi misti che assomigliassero a quelli della luce solare; quindi analizzarono le mutazioni prodotte attraverso una cromatografia con liquido denaturante ad alta performanza e sequenziazione del DNA. La EHS assomiglia alla cute umana , ricalca le diverse penetrazioni della gamma delle lunghezze d'onda allo strato basale dove si verifica la divisione dei cheratinociti. Gli autori praticarono solo 4 esposizioni a raggi UV a basse dosi. Sia gli UVA che gli UVB indussero mutazioni nel gene p53 nelle culture cellulari cutanee irradiate suggerendo che le dosi di luce solare che sono assorbite durante le normali attività giornaliere sono mutagene. Le mutazioni UVA ma non UVB prevalgono a livello dello strato basale che contiene cheratinociti in divisione e sono ritenuti dare adito ai tumori cutanei. Questi studi indicano che sia gli UVA che UVB alle dosi fisiologiche sono mutagene ai cheratinociti.
In questo articolo vengono studiate e analizzate le mutazioni e gli effetti di raggi UVA e UVB presenti all'interno della radiazione solare a livello dei cheratinociti e il loro coinvolgimento nel processo di carcinogenesi cutanea.
Molta importanza fino a ora è stata data ai raggi UVB; però sempre da più lavori di ricerca,compreso questo, emerge un ruolo nella carcinogenesi dovuto agli UVA.
Studi hanno dimostrato l'implicazione dei raggi UVA nei processi di immunosoppressione, nella formazione di danni ossidativi e nell'eziopatogenesi del melanoma anche se i meccanismi non sono ancora del tutto chiariti.
Questo studio analizza gli effetti su cute artificiale ottenuta tramite l'ingegneria biomedica e che assomiglia molto alla cute normale sia dal punto di vista morfologico che funzionale.
Questo studio è molto importante in quanto gli eventi possono essere considerati analoghi a quelli che succedono realmente nella vita quotidiana sulla nostra pelle nell'esposizione alla luce solare e artificiale. Ad esempio la dose di raggi misti di 1,4 J/cm2 usati in una esposizione dell'esperimento è circa uguale a 36 minuti di esposizione alla luce solare all'inizio della primavera a Sydney a mezzogiorno.
Sono stati analizzate le mutazioni nella pelle in generale come l'aumento dello strato corneo e, principalmente, le mutazioni a livello dei cheratinociti in particolar modo a carico del gene p53.
I risultati di questo recentissimo studio sono stati molto importanti in quanto è stato visto che sia gli UVA che gli UVB che le radiazioni miste,analoghe a quelle della radiazione solare, contribuiscono a mutazioni simili a livello della cute umana.
Le mutazioni indotte dai raggi UVB predominano agli strati superiori dell'epidermide,mentre le mutazioni indotte dai raggi UVA predominano a livello dello strato basale. Questo è dovuto probabilmente per l'alta densità di raggi UVA nella radiazione solare e per la capacità di tali raggi di penetrare fino alla regione basale. I danneggiamenti e le mutazioni sono di importanza cruciale nella patogenesi tumorale in quanto a tale livello sono presenti cheratinociti che si dividono, cellule cutanee staminali e cellule transienti.
Questi dati quindi enfatizzano l'importanza dei raggi UVA nella formazione di mutazioni cutanee che possono portare a formazione di tumori cutanei quali ad esempio carcinomi basocellulari o spinocellulari che sono i tumori più frequenti nei soggetti di pelle bianca.
Infine da questo articolo risulta che le radiazioni UVA, UVB e le radiazioni miste, analoghe alla luce solare, a dosi simili a quella assorbita durante una normale giornata quotidiana sono mutagene e possono determinare alterazioni cellulari che rappresentano passaggi nei processi che possono portare a morte cellulare, invecchiamento cellulare e cutaneo e sviluppo tumorale. Attualmente tutti i tumori cutanei presentano un importante aumento dell'incidenza nella popolazione, in particolar modo carcinomi baso- e spinocellulari. Questo è importante in quanto sottolinea la pericolosità e l'attenzione che bisogna rivolgere nei confronti di tutti questi raggi.
Questo lavoro enfatizza la necessità di una consapevolezza nella gente che non ci sono raggi UV a lunghezze d'onda sicuri ma che sono tutti pericolosi sia che essi appartengono alla luce solare che a quella artificiale. È necessario che vengano messe in atto campagne di sensibilizzazione e prevenzione per evitare con creme solari e con corretta e moderata fotoesposizione il danneggiamento fotoindotto.
Infine risulta che l'esposizione solare minima può essere mutagena : è importante quindi attuare accorgimenti ed educare i pazienti anche nella vita quotidiana e non solo nei periodi ricreativi.
Occurrence of nonmelanoma skin cancers on the hands after UV nail light exposure.
MacFarlane DF, Alonso CA.
Abstract.
- Background:
- Exposure to tanning beds, which contain mostly high-dose UV-A emitters, is a known cause of photoaging. Evidence is also accumulating for an association between tanning bed use and the development of skin cancer. Another source of high-dose UV-A is UV nail lights, available for use in the home and in beauty salons.
- Observations:
- Two healthy middle-aged women with no personal or family history of skin cancer developed nonmelanoma skin cancers on the dorsum of their hands. Both women report previous exposure to UV nail lights.
- Conclusions:
- It appears that exposure to UV nail lights is a risk factor for the development of skin cancer; however, this observation warrants further investigation. In addition, awareness of this possible association may help physicians identify more skin cancers and better educate their patients.
Traduzione
- Background:
- L'esposizione durante i lettini solari ad alte dosi di raggi UVA è ritenuta essere causa di fotoinvecchiamento. Sta diventando più evidente l'associazione tra lettini solari e lo sviluppo di tumori cutanei. Un'altra sorgente di raggi UVA sono le lampade UV per le unghie disponibile all'uso sia a casa che presso i saloni di bellezza.
- Osservazioni:
- Due donne di mezza età con anamnesi familiare negativa per tumori cutanei svilupparono due tumori sul dorso delle mani. Entrambe le donne nella loro storia clinica presentavano un'esposizione a raggi UV per le unghie.
- Conclusioni:
- L'esposizione a raggi UV per le unghie sembra essere un fattore di rischio per lo sviluppo di tumori cutanei. Questi dati necessitano di future e approfondite analisi. La consapevolezza di questa probabile occasione può aiutare i medici a identificare un maggior numero di tumori della pelle ed educare meglio i propri pazienti.
In questo articolo sono riportati due casi di sviluppo di carcinoma spinocellulare alle mani dopo trattamenti UV alle unghie.
I casi si sono verificati in due donne ,di 55 e 48 anni rispettivamente, in buono stato di salute e che non presentavano fattori di rischio per lo sviluppo di carcinoma: infatti dalla loro storia clinica risultava un lavoro in ambienti chiusi, una bassa-moderata esposizione ai raggi UV nel tempo libero, una familiarità negativa per tumori della pelle, mancanza di segni in altre parti del corpo di danneggiamento fotoindotto e di infezioni pregresse da papillomavirus.
La prima paziente presentava una storia di esposizione per 15 anni, due volte al mese, a luce UV per le unghie.
La seconda invece aveva avuto già carcinomi spinocellulari sempre localizzati sul dorso delle dita e delle mani. La sua esposizione a raggi UV era di circa 8 volte in un anno per molti anni prima dello sviluppo del primo carcinoma spinocellulare.
Questo case-report viene presentato come esempio di danneggiamento e coinvolgimento nel processo di carcinogenesi da parte di raggi UV presenti in fonti artificiali.
Le unghie artificiali stanno diventando nel corso di questi ultimi anni sempre più frequenti e comuni. Si tratta di trattamenti che prevedono l'utilizzo di luci formate in massima parte da UVA, circa per il 95%, e per la restante parte da UVB.
Le apparecchiature per le unghie conferiscono ad esse un aspetto più pulito, lucido o sono utilizzate per un ingrandimento artificiale; sono molto comuni e disponibili sia nei centri estetici che in casa come in America.
Nell'articolo sono riportati solo due casi di carcinoma spinocellulare in seguito a esposizioni a raggi UV per il trattamento delle unghie ma è importante considerare e prestare molta attenzione anche a questi trattamenti.
Si tratta di un altro esempio che evidenzia il rischio e l'importanza del ruolo dei raggi UV nella carcinogenesi cutanea anche in una pratica limitata ad una parte ristretta del corpo.
È quindi importante educare e sensibilizzare il personale addetto e le persone che si sottopongono ai trattamenti sui rischi che si corrono e controllare nel tempo il dorso delle mani e dei piedi in questi pazienti.
